Il 31 là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Khái niệm về IL-31

Interleukin 31 (IL-31) là một cytokine thuộc họ IL-6, được tạo ra chủ yếu bởi tế bào Th2 và đóng vai trò trong điều hòa miễn dịch ngoại biên. IL-31 thường tăng trong các phản ứng viêm typ 2 và đặc biệt liên quan đến cảm giác ngứa mạn tính tại da. Hoạt tính của IL-31 được xem là cầu nối giữa hệ miễn dịch và hệ thần kinh cảm giác, vì nó kích hoạt các neuron cảm giác ngoại biên, dẫn đến tín hiệu ngứa.

IL-31 xuất hiện trong nhiều tình trạng viêm da như viêm da cơ địa, viêm da tiếp xúc dị ứng và các hội chứng tăng cảm. Sự tăng biểu hiện IL-31 ở các mô viêm đi kèm tăng hoạt hóa thụ thể trên tế bào đích, khiến đáp ứng ngứa trở nên kéo dài. Phân bố IL-31 rộng hơn ở các mô biểu mô ngoài da, cho thấy vai trò sinh học mở rộng hơn so với các cytokine Th2 truyền thống.

Bảng dưới đây tóm lược một số đặc điểm cơ bản của IL-31.

Đặc điểm	Mô tả
Nhóm cytokine	Họ IL-6
Nguồn chính	Tế bào Th2
Chức năng nổi bật	Kích hoạt neuron cảm giác gây ngứa

Cấu trúc phân tử và cơ chế tín hiệu

IL-31 hoạt động thông qua phức hợp thụ thể gồm IL-31RA và OSMR. Khi IL-31 gắn vào phức hợp này, tín hiệu truyền xuống các đường JAK/STAT, MAPK và PI3K. Các đường tín hiệu này điều khiển biểu hiện gen liên quan đến viêm, biệt hóa tế bào và tương tác thần kinh. Tính đặc hiệu của từng đường tín hiệu tùy vào loại tế bào biểu hiện thụ thể.

Mức độ kích hoạt tín hiệu phụ thuộc vào mật độ thụ thể, mức độ viêm nền và sự có mặt của các cytokine khác. Trong tế bào thượng bì, hoạt hóa IL-31 có thể làm thay đổi tình trạng hàng rào da thông qua điều chỉnh các gen mã hóa protein cấu trúc. Trong neuron cảm giác, IL-31 kích thích dẫn truyền tín hiệu ngứa bằng cách hoạt hóa các kênh ion phụ thuộc điện thế.

Cơ chế tín hiệu được mô tả khái quát bằng biểu thức:

$\text{IL-31} + \text{IL-31RA/OSMR} \rightarrow \text{JAK/STAT activation}$

Tế bào sản xuất và điều hòa IL-31

Tế bào Th2 là nguồn chính sản xuất IL-31 nhưng nhiều loại tế bào khác cũng góp phần tạo ra cytokine này. Mast cell, eosinophil và dendritic cell có thể tiết IL-31 khi bị kích thích bởi allergen hoặc trong môi trường viêm typ 2. Điều này khiến IL-31 trở thành nhánh giao thoa giữa miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích nghi.

Biểu hiện IL-31 chịu ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, gồm nồng độ IL-4 và IL-13, trạng thái kích hoạt của tế bào miễn dịch và tín hiệu từ mô tổn thương. Một số yếu tố môi trường như vi khuẩn da, chất gây dị ứng hoặc thay đổi độ ẩm cũng có thể điều chỉnh IL-31 thông qua hoạt hóa thụ thể pattern-recognition trên tế bào miễn dịch.

Các yếu tố điều hòa IL-31 có thể phân nhóm như sau:

• Yếu tố miễn dịch: IL-4, IL-13, IgE
• Kích thích mô: tổn thương biểu bì, viêm mạn tính
• Tín hiệu thần kinh: hoạt hóa neuron cảm giác ngoại biên

Vai trò sinh lý

Trong trạng thái bình thường, IL-31 tham gia duy trì cân bằng miễn dịch tại da và mô niêm. Nó điều chỉnh hoạt động của keratinocyte, ảnh hưởng đến biệt hóa và khả năng tái tạo mô. IL-31 cũng tham gia điều phối hệ miễn dịch nhằm tránh phản ứng viêm quá mức, giúp ổn định môi trường vi mô.

Trong thần kinh cảm giác, IL-31 kích thích trực tiếp các sợi thần kinh cảm giác không myelin dẫn đến cảm giác ngứa. Sự hoạt hóa này làm tăng tín hiệu lên hệ thần kinh trung ương, gây phản ứng gãi và làm hàng rào da tiếp tục tổn thương. Vòng lặp này duy trì tình trạng ngứa kéo dài.

Bảng minh họa tác động sinh lý của IL-31 lên các mô.

Mô đích	Tác động
Da	Điều hòa biệt hóa keratinocyte
Hệ thần kinh	Kích thích neuron gây ngứa
Mô lympho	Điều chỉnh đáp ứng miễn dịch typ 2

IL-31 trong bệnh lý da liễu

IL-31 là một trong những cytokine được ghi nhận tăng cao nhất trong các bệnh lý ngứa mạn tính. Ở bệnh nhân viêm da cơ địa, mức IL-31 trong huyết thanh và biểu mô da đều tăng mạnh, tương quan với mức độ ngứa và mức độ dày lên của da do gãi kéo dài. IL-31 kích thích sợi thần kinh cảm giác xuyên qua lớp biểu bì, làm tăng mật độ thần kinh và khiến ngưỡng kích thích ngứa giảm xuống. Điều này dẫn đến hiện tượng ngứa dai dẳng khó kiểm soát.

Trong bệnh mề đay mạn tính tự phát, IL-31 cũng đóng vai trò phối hợp với histamine và các chất trung gian khác. Sự hoạt hóa mast cell dẫn đến giải phóng IL-31 góp phần gây ngứa ngoài các cơ chế thông thường. Trong prurigo nodularis, IL-31 được tìm thấy ở cả nhân tế bào miễn dịch và mô sợi xơ trong các nốt sẩn, cho thấy vai trò trong phát triển nốt và tăng sinh mô. IL-31 trở thành dấu ấn sinh học quan trọng để đánh giá mức độ hoạt tính của nhiều bệnh ngứa mạn tính.

Một số bệnh lý da liên quan đến IL-31 thường gặp:

• Viêm da cơ địa với mức IL-31 tăng tương quan mức độ ngứa
• Mề đay mạn tính với IL-31 góp phần duy trì phản ứng viêm typ 2
• Prurigo nodularis với tăng hoạt hóa IL-31 trong mô sẩn
• Ngứa vô căn với tăng tín hiệu thần kinh cảm giác phụ thuộc IL-31

Ứng dụng lâm sàng và liệu pháp nhắm trúng đích

IL-31 nổi bật như một mục tiêu điều trị đầy tiềm năng cho các bệnh lý ngứa mạn tính. Nemolizumab, một kháng thể đơn dòng nhắm vào thụ thể IL-31RA, cho thấy hiệu quả giảm ngứa rõ rệt trong các thử nghiệm giai đoạn II và III trên bệnh nhân viêm da cơ địa và prurigo nodularis. Thuốc làm giảm tần suất gãi, cải thiện chất lượng giấc ngủ và cải thiện chất lượng cuộc sống sau vài tuần điều trị. Các nghiên cứu cũng cho thấy nemolizumab giúp giảm viêm biểu mô và giảm mật độ sợi thần kinh trong lớp biểu bì.

Ngoài nemolizumab, một số thuốc khác đang được phát triển nhằm can thiệp trực tiếp vào IL-31 hoặc đường truyền tín hiệu của nó. Điều này cho phép mở rộng chiến lược điều trị cho các bệnh nhân ngứa nặng không đáp ứng với thuốc chống viêm thông thường. Các nghiên cứu quan sát dài hạn cho thấy liệu pháp nhắm IL-31 ít gây tác dụng phụ hệ thống hơn do mục tiêu trong đường tín hiệu khá đặc hiệu.

Danh sách các liệu pháp liên quan đến IL-31 đang được thử nghiệm lâm sàng có thể theo dõi tại ClinicalTrials.gov. Các hướng nghiên cứu hiện tại tập trung vào ba nhóm chính:

1. Kháng thể kháng IL-31 hoặc IL-31RA
2. Ức chế đường JAK/STAT để giảm tín hiệu IL-31
3. Liệu pháp kết hợp nhằm điều chỉnh đồng thời IL-4, IL-13 và IL-31

Tương tác với các cytokine và mạng lưới miễn dịch

IL-31 không hoạt động đơn độc mà nằm trong mạng lưới cytokine typ 2 phức tạp. IL-4 và IL-13 kích thích tế bào Th2 và mast cell sản xuất IL-31, từ đó tăng cảm giác ngứa và viêm mô. Đồng thời IL-31 còn điều hòa ngược, làm thay đổi mức biểu hiện của các cytokine khác và góp phần tái cấu trúc mô bị viêm. Sự liên kết đa hướng này khiến IL-31 trở thành một nút điều hòa quan trọng trong đáp ứng miễn dịch.

Mối quan hệ giữa IL-31 và IL-4/IL-13 đã được chứng minh trong nhiều mô hình viêm da. Khi IL-4 và IL-13 được ức chế bằng thuốc sinh học, mức IL-31 giảm tương ứng, cho thấy sự phụ thuộc chặt chẽ của IL-31 vào mạng tín hiệu typ 2. IL-31 cũng ảnh hưởng đến biểu hiện chemokine thu hút eosinophil và các tế bào viêm khác, góp phần duy trì viêm mạn tính. Điều này giúp giải thích vì sao việc ức chế IL-31 đơn độc có thể giảm ngứa nhưng cần phối hợp với liệu pháp khác để kiểm soát hoàn toàn viêm da.

Bảng tóm lược tương tác cytokine liên quan đến IL-31:

Cytokine	Mối quan hệ	Tác động
IL-4	Kích thích sản xuất IL-31	Tăng viêm typ 2
IL-13	Tăng biểu hiện IL-31 ở Th2	Thay đổi hàng rào da
TSLP	Hoạt hóa Th2 dẫn đến tăng IL-31	Khởi phát ngứa

Các mô hình nghiên cứu IL-31

Mô hình chuột chuyển gen biểu hiện quá mức IL-31 là công cụ quan trọng để khảo sát cơ chế sinh bệnh. Những con chuột này biểu hiện ngứa tự phát, rụng lông và tổn thương da giống bệnh viêm da cơ địa. Điều này giúp đánh giá chính xác mối liên hệ giữa IL-31, sự kích thích thần kinh cảm giác và thay đổi cấu trúc biểu bì. Ngoài ra, mô hình knockout thụ thể IL-31RA giúp xác định vai trò từng thành phần của phức hợp thụ thể trong quá trình truyền tín hiệu.

Trong nghiên cứu in vitro, tế bào keratinocyte và neuron cảm giác ngoại biên được nuôi cấy để kiểm tra đáp ứng khi tiếp xúc IL-31. Các phép đo như biểu hiện gen, thay đổi điện thể màng và phản ứng viêm cho thấy IL-31 ảnh hưởng trực tiếp lên cả tế bào miễn dịch lẫn neuron. Mô hình kết hợp giữa tế bào thần kinh và mô biểu bì cho phép tái tạo chính xác vòng lặp ngứa – gãi trong môi trường kiểm soát.

Một số mô hình nghiên cứu IL-31:

• Chuột chuyển gen biểu hiện IL-31 quá mức
• Chuột knockout IL-31RA hoặc OSMR
• Neuron cảm giác ngoại biên nuôi cấy ex vivo
• Keratinocyte kết hợp mô da tái tạo

Thách thức nghiên cứu và triển vọng tương lai

Nghiên cứu IL-31 đối mặt với thách thức lớn do nó kết nối cả hệ miễn dịch và hệ thần kinh cảm giác. Việc phân tách tác động riêng biệt lên từng hệ cần mô hình thí nghiệm tinh vi hơn. Sự đa dạng của thụ thể IL-31RA và OSMR trên nhiều loại tế bào làm cho phản ứng sinh học khó dự đoán. Các nhà khoa học đang tập trung vào việc giải mã sự ưu tiên tín hiệu trên từng loại mô để phát triển liệu pháp nhắm trúng đích chính xác hơn.

Triển vọng tương lai bao gồm mở rộng ứng dụng điều trị cho các bệnh lý viêm mạn tính ngoài da, viêm mô niêm và các hội chứng ngứa khó điều trị. Kết hợp liệu pháp kháng IL-31 với các thuốc sinh học chống IL-4/IL-13 có thể tạo ra phác đồ toàn diện hơn, vừa giảm ngứa vừa kiểm soát viêm. Sự phát triển của công nghệ sinh học và mô hình thần kinh ngoại biên sẽ tiếp tục thúc đẩy hiểu biết về IL-31.

Hướng nghiên cứu mới:

• Làm rõ tương tác IL-31 với mạng thần kinh cảm giác
• Tối ưu thuốc sinh học kết hợp đa cytokine
• Phát triển mô hình mô phỏng da – thần kinh

Tài liệu tham khảo

• NCBI Bookshelf: Interleukin-31 Overview
• PubMed: IL-31 Signaling and Function
• ClinicalTrials.gov: IL-31 Related Clinical Trials
• Nature Reviews: Cytokines in Itch Pathways
• ScienceDirect: IL-31 Biology